13
0
Общая информация
Лимфома Беркитта (ЛБ) – это крайне агрессивная, но излечимая опухоль, которая часто обнаруживается в экстранодальных структурах организма или проявляется как острый лейкоз. Она образована мономорфными, средних размеров В-клетками с базофильной цитоплазмой и многочисленными фигурами митоза. Обычно сопровождается транслокацией гена с-MYC на IG локус. Может сопровождаться инфицированием вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), частота инфицирования зависит от эпидемиологического подтипа ЛБ. В диагностике ЛБ нет «золотых стандартов»: морфология, генетика и иммунофенотипирование оцениваются в совокупности.
Эпидемиология
На сегодняшний день известно 3 эпидемиологических варианта ЛБ: эндемический, спорадический и ассоциированный с иммунодефицитами (при ВИЧ-инфекции и после трансплантации органов). Они различаются по географическому распространению, клиническим проявлениям, тонким морфологическим аспектам, молекулярной генетике и биологическим признакам.
Эндемическая ЛБ (эЛБ) встречается в экваториальной Африке и Папуа Новой Гвинее. В этих регионах ЛБ наиболее распространенная злокачественная опухоль у детей (на нее приходится 40-60% всех злокачественных опухолей), с возрастным пиком в 4-7 лет и половым соотношением м:ж 2:1. Около 95% случаев связаны с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).
Спорадическая ЛБ (сЛБ) распространена по всему миру, чаще встречается у детей и молодых взрослых. Встречаемость низкая, составляет коло 1-2% от всех лимфом в Европе и США и составляет примерно 30-50% от всех лимфом у детей. сЛБ чаще встречается у мужчин 2-3:1 (медиана возраста 30 лет). В некоторых частях света (Южная Америка и северная Африка) частота встречаемости средняя между сЛБ в развитых странах и эЛБ в Африке. Только 30% случаев связаны с ВЭБ.
ЛБ, ассоциированная с иммунодефицитами, чаще всего встречается при ВИЧ-инфекции. У ВИЧ-инфицированных ЛБ диагностируется обычно (более чем у 52% пациентов) на ранних этапах инфицирования, когда уровень CD4+ клеток еще высокий. Этот вариант ЛБ очень агрессивный, диагноз устанавливается почти всегда на IV стадии.
Лимфома Беркитта (ЛБ) — это самое распространенное злокачественное новообразование у детей в экваториальных странах Африки и Папуа Новой Гвинеи, для которых она эндемична. Во всех остальных странах она реже встречается у детей и считается спорадической. Однако четкое разделение между эндемичной и спорадической ЛБ затруднено в силу того, что оно изначально было сделано по территориальному признаку и эпидемиологии. Т.к. молекулярно-патологических отличительных признаков каждого подтипа на сегодняшний день не существует, невозможно точно идентифицировать спорадическую ЛБ, возникшую в эндемичном районе, и наоборот.
ЛБ встречается в 2-4 раза чаще у мужчин. С возрастом соотношение мужчин/женщин снижается. Чаще развиваются опухоли, вовлекающие лицевую часть скелета головы и мягкие структуры, 10:1. В США половина случаев у взрослых в возрасте 20-59 лет, 28% у людей старше 60, и 22% у молодых людей от 0 до 19 лет.
Этиология
Известные факторы риска развития ЛБ это Plasmodium falciparum (возбудитель тропической малярии) и вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). Факторы, вызывающие ЛБ в регионах с редкой частотой встречаемости (Европа, Азия и Южная Америка) до конца не изучены. ВЭБ обнаруживается более чем в 20% случаев сЛБ, хотя в центральной Европе с увеличением возраста пациентов увеличивается и частота ВЭБ-положительных ЛБ. Для данной нозологии важно учитывать генетические факторы.
У всех пациентов с эЛБ геном вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) присутствует более чем в 95% опухолевых клетках. Также существует сильная связь с голоэндемической малярией. Таким образом, вирус Эпштейна-Барр и P. falciparum очевидно связаны с эЛБ.
При сЛБ вирус Эпштейна-Барр выявляется примерно в 20-30% случаев, однако, низкий социально-экономический статус и раннее инфицирование вирусом (ВЭБ) обусловливают высокий показатель распространения ВЭБ-положительных случаев ЛБ.
При ассоциированных с иммунодефицитами ЛБ ВЭБ встречается в 25-40% случаев. Роль ВЭБ в патогенезе ЛБ обсуждается ниже.
Патогенез
P. falciparum (тропическая малярия)
В нескольких исследованиях выявили связь между инфицированием P. falciparum и риском ЛБ. У детей с ко-инфекцией P. falciparum риск развития ЛБ гораздо выше, чем при моноинфекции P. falciparum, это объясняет распространенность ЛБ не во всех регионах эндемичных по малярии. У детей с эЛБ часто диагностируется малярия, и при вспышках малярии отмечается рост заболеваемости ЛБ. Дети могут неоднократно инфицироваться P. falciparum, что приводит к хронической стимуляции В-клеток, возможной стимуляции ВЭБ-инфицированных клеток (о чем косвенно можно судить по повышению титра антигена Z у инфицированных P. falciparum), подавлении Т-клеточного иммунитета и индукции цитидиндезаминазы, индуцированной активацией (AICDA). Этот фермент связан с формированием MYC транслокации, типичной для ЛБ. В подтверждении вышесказанного, у пациентов инфицированных ВЭБ, обнаружили транслокации генов цепей IG, в том числе с участием гена MYC, вызванные активацией цитидиндезаминазы, а также снижение Т-клеточного ответа на синтез белка EBNA-1, который также способствует перестройкам генов IG. Есть данные, что при проведении профилактических мероприятий и противомалярийной терапии частота эЛБ в этих регионах снижается.
Вирус Эпштейна–Барр
Проблемы в понимании роли ВЭБ в этиологии ЛБ есть и сегодня. Первичное инфицирование ребенка вирусом в странах Африки южнее Сахары может произойти в возрасте до 1 года, что приводит к активации цитотоксических лимфоцитов, которые регулируют продукцию вирусных белков и онкогенные свойства ВЭБ, и в результате к потере контроля над вирусом и большому количеству инфицированных клеток. При длительной персистенции вируса и накоплении онкогенных событий существенно увеличивается риск злокачественной трансформации клеток. ВЭБ кодирует несколько измененных белков, но только ядерный антиген Эпштейна-Барр всегда обнаруживается у ВЭБ-положительных пациентов с ЛБ. Для постоянной активации MYC необходимо блокирование путей апоптоза В-клеток, и предполагается, что именно это и происходит до транслокации гена MYC, а также из-за активной экспрессии вирусных белков возможно подавление активности протеина 2 – одного из главных супрессоров протоонкогена с-MYC. Поэтому ВЭБ возможно принимает непосредственное участие в ранних этапах патогенеза ЛБ, позволяя В-клетками уклоняться от апоптоза и влияя на клетки-хозяина, поддерживающие гомеостаз, различными путями: эпигенетической модификацией генов хозяина и вмешательством в процессы клеточной экспрессии микроРНК.
Иммунодефициты
Вирус иммунодефицита человека вызывают хроническую антигенную стимуляцию В-клеток и вызывает их активную пролиферацию, а также подавляется функция иммунологического контроля. ЛБ у ВИЧ-инфицированных пациентов, развивается при достаточно высоком уровне CD4+ Т-лимфоцитах и может стать первым проявлением ВИЧ-инфекции. Частота инфицирования вирусом Эпштейна-Барр при этом варианте ЛБ вариабельна. Также ЛБ может возникать у пациентов после трансплантации органов, что обусловлено приемом иммуносупрессивных препаратов.
Локализация
Экстранодальная локализация встречается чаще всего. При всех 3 вариантах ЛБ у пациентов высокий риск вовлечения ЦНС.
При эндемической ЛБ самое частое место локализации опухоли (в 50-70% случаев) – челюсти и другие кости лицевого скелета (например кости глазницы) и мягкие ткани лица. Нередко (в 40-50% случаев) вовлекаются дистальный отдел тонкой кишки, слепая кишка, большой сальник, половые органы, почки, длинные трубчатые кости, щитовидная железа, слюнные железы и молочные железы. Костный мозг также может вовлекаться (у детей в 10%, у взрослых в 25%), но может и не быть связан с симптоматикой лейкоза. Наиболее часто вовлечение ЦНС проявляется нейролейкозом.
При сЛБ опухоль в области лица и особенно челюстей очень редкое явление. В большинстве случаев локализация абдоминальная. Илеоцекальный отдел кишечника поражается чаще всего, также вовлекаются толстая кишка, брюшина, лимфатические узлы брыжейки, селезенки и печени. Как и при эЛБ также могут вовлекаться яичники, почки и молочные железы. Вовлечение молочных желез часто двухстороннее и массивное, во многих случаях дебют связан с пубертатом, беременностью или лактацией. Ретроперитонеальные опухолевые массы могут сдавливать спинной мозг с развитием параплегии. Локализация в лимфатических узлах необычна, и чаще встречается у взрослых. Вовлечение вальдейерова кольца и средостения практически не встречается.
При ЛБ ассоциированной с иммунодефицитными состояниями л/у и костный мог поражаются часто.
Клинические проявления
Как правило анамнез заболевания короткий и составляет всего несколько недель. В связи с частой локализацией опухоли в брюшной полости, заболевание может дебютировать клиникой «острого живота». У многих пациентов, поступающих в больницу, клиника уже настолько выражена, а состояние настолько тяжелое, что установить диагноз не представляет труда. Тяжелое состояние обусловлено широко диссеминированным поражением и стремительным ростом опухоли (лимфома Беркитта отличается чрезвычайно коротким сроком удвоения опухолевой массы).
В зависимости от локализации опухоли могут проявляться следующие симптомы: нарушение зрения, обструкция носовых ходов, увеличение миндалин, зубная боль, сопровождающаяся выпадением зубов, абдоминальные новообразования (илеоцекальной области, ретроперитонеальных лимфатических узлов), новообразования в почках и яичках. Молочная железа вовлекается редко, если не считать беременных и кормящих женщин, у которых опухоль обычно развивается билатерально. Пациенты зачастую истощены, вплоть до кахексии. Стремительный рост опухоли проявляется лимфопролиферативным и интоксикационным синдромами. Также выражены потливость и лихорадка.
Лимфаденопатия характерна для варианта ЛБ, ассоциированной с иммунодефицитом. Системные проявления возможны у некоторых пациентов. С началом лечения может развиться синдром лизиса опухоли из-за быстрой смерти опухолевых клеток.
Лейкоз Беркитта
Лейкемический вариант может наблюдаться у пациентов с генерализованным поражением лимфатических узлов, но в очень редких случаях, обычно у мужчин, дебютирует как лейкоз, с вовлечением периферической крови и костного мозга. При лейкозе Беркитта на момент постановки диагноза или в начале заболевания, как правило, уже вовлечена ЦНС. Опухолевые клетки присутствуют в крови у 20% больных. Поражение костного мозга считается неблагоприятным прогностическим фактором. Высокая чувствительность опухолевых клеток к ХТ легко и быстро приводит к развитию синдрома лизиса опухоли. Надо признать, что некоторые клиницисты ошибочно принимают этот вариант ЛБ за острый лимфобластный лейкоз и лечение проводят по соответствующим протоколам.
Вовлечение костного мозга или дебютирование в виде острого лейкоза для эЛБ не характерно.
Макроскопически
Вовлеченные органы замещаются опухолевыми массами вида рыбьего мяса, характерны некрозы и кровоизлияния. Прилежащие органы и ткани сдавливаются и/или инфильтрируются опухолевыми массами. При эЛБ и сЛБ вовлечение лимфоузлов явление редкое, чаще они поражаются при ЛБ, ассоциированной с иммунодефицитами. Даже если л/у не вовлечены в патологический процесс, они могут быть замурованы в опухоли.
Микроскопически
Для лимфомы Беркитта характерна диффузная форма роста. Состоит опухоль из мономорфных, среднего размера лимфоидных клеток с базофильной цитоплазмой, которая обычно содержит вакуоли с липидами, размытыми границами клеток, округлыми ядрами, содержащими несколько базофильных ядрышек. Клетки тесно прилежат друг к другу, проявляя характерную сцепленность. Также свойственно большое количество фигур митоза и частые апоптозы. Множество макрофагов, содержащих апоптотические тельца, на фоне тесно прилежащих друг к другу В-клеток, формируют классическую, хотя и не специфическую для ЛБ, картину «звездного неба» (stary sky). Коагуляционный некроз встречается часто, а реактивные мелкие лимфоциты – редко.
В некоторых ВЭБ-положительных случаях может присутствовать выраженная гранулематозная реакция «маскирующая» опухоль и вызывающая затруднения в диагностике. Эти наблюдения характеризуются наличием провоспалительного микроокружения, обычно их выявляют на локализованных стадиях. У них хороший прогноз и иногда наблюдается спонтанная ремиссия.
В некоторых случаях ЛБ отмечается выраженный ядерный плеоморфизм несмотря на то, что клинические, иммунофенотипические и молекулярные признаки характерны для типичной ЛБ. При этом ядрышки могут быть более выраженными, но количество их будет меньше.
В других наблюдениях, особенно у взрослых с иммунодефицитом, опухолевые клетки могут иметь плазмоцитоидную дифференцировку с эксцентричной базофильной цитоплазмой и часто с одним центрально расположенным ядрышком.
Иммунофенотип
Опухолевые клетки ЛБ экспрессируют В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD79a, CD22 и PAX5) и антигены клеток герминативных центров (CD10 (особенно сильно), BCL6, CD38, HGAL and MEF2B). Клетки вариабельно позитивно окрашиваются на маркер герминативных центров GCET1 и негативны к LMO2, часто обнаруживается сильно выраженная экспрессия IgM. Присутствует аномальная экспрессия CD43, LEF1 и TCL1A. Выраженная ядерная экспрессия MYC более чем в 80% клеток выявляется почти во всех случаях. Иногда, даже при наличии измененного гена MYC, ядерной экспрессии не будет. Ki-67 обычно более 95%. Цитоплазматические липидные вакуоли можно выявить окраской адипофилином. Опухолевые клетки обычно негативны к BCL2, CD44, TdT, а также к CD5, CD23 и CD138. Однако слабая экспрессия BCL2 обнаруживается в 20% случаев и не исключает диагноз. Тогда как выраженная экспрессия BCL2 и циклина D1 или TdT исключает диагноз ЛБ. При отсутствии MYC мутации диагноз также маловероятен.
Проточная цитометрия: обычно клетки ЛБ слабо экспрессируют CD45 и выраженно – CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, а также монотипные каппа или лямбда легкие цепи (монотипные – т.е. экспрессирующие только одну легкую цепь). Хорошо выражена экспрессия CD38 и CD81. Отсутствует экспрессия BCL2, CD44 и TdT.
Генетика
Основным отличительным молекулярным признаком ЛБ является транслокация IG::MYC, которая приводит к постоянной экспрессии с-MYC. Перестройка локусов генов с-MYC t(8;14)(q24;q32) определяется в 80%. Гораздо реже происходит перестройка с-MYC c локусами генов легких цепей иммуноглобулинов IGL t(8;22)(q24;q11) или IGK t(2;8)(p12;q24).
Методами секвенирования (NGS) выявили высокую частоту мутаций TCF3 (фактор транскрипции) и его отрицательного регулятора ID3. Последний активирует и сигнальный путь PI3K, стимулирующий клеточную выживаемость, и гены регуляции клеточного цикла, например, CCND3, который, в свою очередь, активируют клеточную пролиферацию. Мутации гена TCF3 или его репрессора ID3 приводят к тонической активации сигнального пути BCR и считаются доминирующими кодирующими мутациями, которые определяют при ВЭБ-негативных ЛБ, тем не менее часто они обнаруживается и при ВЭБ-положительных ЛБ.
Наследственная предрасположенность
У индивидов с X-сцепленным лимфопролиферативным синдромом (болезнь Дункана), ассоциированным с мутацией гена SH2D1A, риск развития ЛБ значительно повышается.
Дифференциальный диагноз
Следует проводить прежде всего с диффузными В-крупноклетокчными лимфомами, т.к. у взрослых есть различия в лечении. В случаях с нетипичными морфологическими и иммунофенотипическими проявлениями следует устанавливать альтернативный диагноз. IG::MYC транслокация и типичный иммунофенотип (CD10+, BCL6+, BCL2-, Ki67>95%) подтверждают диагноз, даже при вариациях в размерах или форме ядер клеток.
Дифдиагноз включает лимфому из предшественников В-клеток, В-лимфобластный лейкоз; низкодифференцированную В-клеточную лимфому с MYC и BCL2 перестройкамми; неспецифицированную низкодифференцированную В-клеточную лимфому и низкодифференцированную В-клеточную лимфому с 11q абберацией.
Стадирование
Используем классификацию Ann Arbor. система стадирования, предложенная S. Murphy в 1980 году и пересмотренная в 2015 году широко используется у детей.
Прогноз
Прогноз для всех пациентов с диагнозом лимфома Беркитта, прошедших курс иммуннохимиотерапии, включая ритуксимаб в максимально высоких дозировках, превосходный. В современных мультицентрических клинических испытаниях общая выживаемость составляет 90% у детей и 80% у взрослых. По прогностическому индексу пациентов подразделяют на группы низкого, промежуточного и высокого риска с общей выживаемостью 96%, 76% и 59% соответственно.
Источник: WHO Haematopoietic and Lymphoid Tussues, 2017, (+Haematolymphoid Tumors 5th ed, 2023)
История болезни №3. Очень показательная.
Спасибо, что дочитали! Если вам понравился материал, поддержите проект
или поставьте лайк, или поделитесь статьей. Спасибо)
Спасибо, что дочитали. Мой телеграм-канал.
